PRS (Polygenic Risk Score): cosa sono e come interpretarli in ambito clinico

Ogni individuo mostra caratteristiche biologiche diverse: metabolismo, risposta all’attività fisica, profilo lipidico, regolazione glicemica, pressione arteriosa, suscettibilità a processi infiammatori o maggiore probabilità di sviluppare alcune condizioni nel corso della vita.

Queste caratteristiche osservabili vengono definite fenotipi e nascono dall’interazione tra genetica, ambiente, stile di vita, storia clinica ed esposizioni individuali.

Una parte della variabilità tra persone è ereditaria, ma per molti tratti comuni non dipende da un singolo gene.

Nelle malattie multifattoriali e nei tratti complessi, come rischio cardiovascolare, diabete di tipo 2, obesità, risposta metabolica o alcune predisposizioni oncologiche, la componente genetica è distribuita su molte regioni del genoma. Per questo motivo, cercare “il gene” responsabile di una condizione porta spesso a una lettura incompleta: il rischio può derivare da una combinazione di varianti che aumenta o riduce la probabilità rispetto a una popolazione di riferimento.

Il Polygenic Risk Score, spesso abbreviato in PRS, nasce per rappresentare questa architettura genetica distribuita. Il suo obiettivo è aggregare l’effetto di numerose varianti genetiche, ciascuna con un contributo piccolo, per stimare la predisposizione individuale verso un tratto o una malattia.

Le review scientifiche più recenti descrivono i PRS come strumenti che combinano molti effetti allelici lungo il genoma per stimare il rischio individuale di una patologia o di un tratto correlato alla salute.

Il punto di partenza di un PRS è sempre una popolazione.

Gli studi di associazione genome-wide, noti come GWAS, confrontano il DNA di moltissime persone e cercano associazioni statistiche tra varianti genetiche e fenotipi. Le varianti più utilizzate sono gli SNP, cioè piccole variazioni in una singola posizione del DNA.

Ogni SNP, preso da solo, ha spesso un effetto minimo.

Può modificare leggermente la probabilità di un tratto, ma raramente è sufficiente per spiegare da solo una condizione clinica complessa. Il valore informativo emerge quando migliaia o milioni di SNP vengono analizzati insieme. La letteratura descrive infatti molti tratti complessi come il risultato cumulativo di centinaia o migliaia di varianti con effetti modesti.

Un algoritmo combina queste informazioni e assegna un peso a ciascuna variante sulla base dell’effetto stimato negli studi di riferimento. Il risultato è un punteggio unico: il Polygenic Risk Score. Questo punteggio non comunica una certezza clinica, ma indica dove si colloca una persona rispetto alla distribuzione del rischio osservata nella popolazione usata per costruire o validare il modello.

Per interpretare correttamente i PRS è utile distinguere varianti rare e varianti comuni. Le varianti rare possono avere effetti biologici importanti, ma sono presenti in una piccola quota della popolazione. Sono spesso centrali nelle malattie monogeniche, dove una singola variante patogenetica può avere un impatto clinico rilevante.

Le varianti comuni, invece, sono diffuse nella popolazione e di solito hanno effetti individuali più piccoli.

I PRS si basano soprattutto su queste varianti comuni, perché molte malattie frequenti e molti tratti complessi non dipendono da un’unica alterazione genetica, ma dalla somma di numerosi contributi di bassa intensità.

È proprio questa somma a permettere una stratificazione del rischio.

Questo passaggio è importante anche nella comunicazione al paziente.

Un PRS elevato non significa che la persona svilupperà necessariamente una determinata condizione. Un PRS basso non cancella la necessità di monitorare fattori clinici, abitudini, familiarità, parametri ematochimici o storia personale. Il punteggio genetico lavora su una probabilità relativa, non su una previsione individuale assoluta.

La melatonina è spesso ridotta a “ormone del sonno”, ma il suo raggio d’azione è molto più ampio. Agisce come indicatore temporale interno, comunicando ai tessuti quando attivare processi di riparazione e ottimizzazione energetica. 

Le evidenze più recenti suggeriscono un ruolo nella protezione cellulare e nella modulazione dell’infiammazione sistemica (PMID: 39041870).

La sua produzione è estremamente sensibile alla luce artificiale: anche esposizioni brevi nelle ore serali possono modificarne la secrezione.

Dal punto di vista statistico, un PRS viene calcolato sommando il numero di alleli associati a un tratto, ponderati per il loro effetto stimato. In forma semplificata, il modello considera quante copie di una variante sono presenti nel DNA di una persona e moltiplica questa informazione per il peso attribuito a quella variante negli studi GWAS.

La costruzione del punteggio richiede diversi passaggi, come la scelta delle varianti genetiche da considerare e il confronto con dati di riferimento.
La qualità di un PRS dipende anche da quanto sono ampi e accurati gli studi su cui si basa.

Per questo motivo, è importante sia il metodo utilizzato sia il fatto che il punteggio venga applicato a persone simili a quelle studiate. Un PRS sviluppato su una certa popolazione può infatti funzionare meno bene su persone con caratteristiche genetiche diverse, ed è per questo che la sua applicazione va sempre valutata con attenzione.

Il risultato finale deve essere letto come una stratificazione del rischio.
Una persona con punteggio più alto può collocarsi in una fascia in cui è utile aumentare l’attenzione preventiva, anticipare alcuni controlli o rafforzare interventi su alimentazione, attività fisica, sonno, composizione corporea, fumo, alcol, infiammazione cronica o altri fattori modificabili.
Una persona con punteggio più basso può seguire un percorso coerente con le raccomandazioni standard, senza trascurare la valutazione clinica complessiva.

Il PRS, quindi, come possono aiutare nella pratica clinica per definire una strategia di prevenzione primaria?

Possono contribuire a identificare persone geneticamente più predisposte prima della comparsa di segni clinici, orientando un intervento anticipato sui fattori modificabili.
Nella prevenzione primaria, l’obiettivo è ridurre la probabilità che una malattia si manifesti.

Un PRS può suggerire dove concentrare maggiore attenzione, soprattutto quando viene integrato con anamnesi familiare, esami di laboratorio, parametri antropometrici, stile di vita e valutazione medica.

La letteratura segnala proprio la prevenzione primaria tra i potenziali benefici dei PRS, insieme a una maggiore precisione diagnostica e, in alcuni contesti, a un uso più mirato dei farmaci.

Nella medicina di precisione, il dato genetico acquista valore quando viene interpretato insieme ad altri livelli informativi. Personalife lavora proprio sull’integrazione tra analisi genetiche, microbiota, epigenetica, metabolomica e marcatori biologici per supportare professionisti della salute nella costruzione di percorsi personalizzati e fondati su dati scientifici.

Il PRS può diventare uno strumento utile quando aiuta il clinico a formulare domande migliori: quali fattori modificabili meritano priorità? Quali controlli ha senso anticipare? Quale paziente può trarre beneficio da un follow-up più stretto? Quale messaggio preventivo può essere comunicato con maggiore precisione?

La sua interpretazione richiede però un linguaggio accurato. Dire a una persona che ha un rischio genetico aumentato significa collocarla in una fascia statistica, non assegnarle una diagnosi. Dire che ha un rischio più basso significa descrivere una probabilità relativa, non concedere una garanzia.
Il Polygenic Risk Score non predice il futuro: aiuta a comprendere dove intervenire prima, con maggiore coerenza rispetto al profilo individuale.

La direzione più solida, oggi, è usare i PRS come supporto alla prevenzione personalizzata, non come dato isolato. La loro utilità cresce quando il punteggio viene discusso da professionisti competenti, integrato con la clinica e tradotto in azioni proporzionate: monitoraggio, educazione, stile di vita, screening, approfondimenti diagnostici quando indicati e continuità nel tempo.

• Schwarzerova J. et al., A perspective on genetic and polygenic risk scores—advances and limitations and overview of associated tools, Briefings in Bioinformatics, 2024.
• Kumuthini J. et al., The clinical utility of polygenic risk scores in genomic medicine practices: a systematic review, Human Genetics, 2022.
• Polygenic Risk Score Task Force of the International Common Disease Alliance, Responsible use of polygenic risk scores in the clinic: potential benefits, risks and gaps, Nature Medicine, 2021.
• Chatterjee N. et al., Developing and evaluating polygenic risk prediction models for stratified disease prevention, Nature Reviews Genetics, 2016.
• Torkamani A., Wineinger N. E., Topol E. J., The personal and clinical utility of polygenic risk scores, Nature Reviews Genetics, 2018.