Celiachia e sensibilità al glutine: inquadramento fisiopatologico, clinico e genetico

Negli ultimi decenni, l’interesse scientifico e clinico nei confronti del glutine e delle patologie correlate alla sua assunzione è cresciuto in modo significativo.

Questo incremento è attribuibile sia a una reale aumentata incidenza delle diagnosi, sia al miglioramento degli strumenti diagnostici e alla maggiore consapevolezza nella pratica clinica.

Nonostante ciò, nel linguaggio comune e talvolta anche in ambito sanitario non specialistico, celiachia e sensibilità al glutine non celiaca (Non-Celiac Gluten Sensitivity, NCGS) vengono ancora impropriamente utilizzate come sinonimi, pur rappresentando condizioni cliniche e sintomatologiche profondamente differenti.

Dal punto di vista medico-scientifico, celiachia e NCGS divergono per meccanismi patogenetici, coinvolgimento immunitario, implicazioni sistemiche e strategie di gestione clinica. Un inquadramento differenziale corretto è pertanto essenziale sia per evitare diagnosi mancate di una patologia autoimmune cronica, sia per prevenire restrizioni dietetiche non necessarie o potenzialmente dannose.

La celiachia è una malattia autoimmune sistemica, cronica e immuno-mediata, scatenata dall’ingestione di glutine in soggetti geneticamente predisposti. L’esposizione al glutine determina una risposta immunitaria aberrante che conduce a un danno strutturale progressivo della mucosa dell’intestino tenue, caratterizzato principalmente da atrofia dei villi intestinali, iperplasia delle cripte e incremento dei linfociti intraepiteliali.

La compromissione della superficie assorbente si traduce in un malassorbimento di macro e micronutrienti, responsabile di un ampio spettro di manifestazioni cliniche, che possono coinvolgere non solo l’apparato gastrointestinale ma numerosi distretti sistemici.

A cosa è dovuta la celiachia

Lo sviluppo della celiachia richiede la concomitanza di tre elementi indispensabili:

• esposizione al glutine, in particolare alle frazioni proteiche ricche in prolina e glutammina (gliadine);
• predisposizione genetica, prevalentemente associata ad antigeni del sistema HLA;
• attivazione del sistema immunitario adattativo, con produzione di autoanticorpi specifici e instaurarsi di uno stato infiammatorio cronico.

Nei soggetti geneticamente predisposti, i peptidi del glutine superano la barriera intestinale e vengono deamidati dall’enzima transglutaminasi tissutale. Questo processo ne aumenta l’affinità per le molecole HLA-DQ2 e HLA-DQ8, favorendo la presentazione antigenica ai linfociti T CD4+ e l’avvio della cascata autoimmune responsabile del danno mucosale.

L’aumento della prevalenza della celiachia osservato negli ultimi anni è il risultato di molteplici fattori, tra cui:

• la maggiore diffusione dei test sierologici ad alta sensibilità e specificità;
• il riconoscimento delle forme atipiche, paucisintomatiche e silenti;
• le modificazioni qualitative e quantitative del glutine nelle produzioni alimentari moderne;
• alterazioni del microbiota intestinale;
• fattori ambientali ed epigenetici in grado di modulare la risposta immunitaria.

Questi elementi contribuiscono a spiegare perché la celiachia venga oggi diagnosticata più frequentemente rispetto al passato, anche in soggetti adulti.

La sensibilità al glutine, invece, non è una malattia autoimmune. Si tratta di una reazione individuale in cui il glutine provoca gonfiore, dolore addominale, affaticamento e alterazioni dell’umore, senza però provocare il danno intestinale tipico della celiachia. È quindi un’intolleranza alimentare, spesso più difficile da identificare con chiarezza.

Per distinguere correttamente la celiachia dalla sensibilità al glutine, la strada più solida è affidarsi alla genetica. Alcune varianti del DNA, infatti, giocano un ruolo chiave nello sviluppo della celiachia e possono essere identificate con un test genetico intolleranze alimentari.

Tra i marcatori più rilevanti troviamo:

• HLA DQ2 e HLA DQ8, presenti nella grande maggioranza dei soggetti celiaci;
• geni che regolano la risposta immunitaria, come SH2B3, IL2/IL21, RGS1, IL12A, IL18R1, CCR-3, LPP, TAGAP.

La celiachia è una condizione cronica immuno-mediata che richiede una dieta rigorosamente priva di glutine a lungo termine.
Con un’aderenza adeguata si osservano nella maggior parte dei casi normalizzazione sierologica, guarigione mucosale e remissione clinica, pur permanendo la suscettibilità immunologica di base.

Predisposizione genetica alla celiachia

La predisposizione genetica è una condizione necessaria, ma non sufficiente, per lo sviluppo della malattia. Oltre il 95% dei pazienti celiaci presenta specifici aplotipi del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA).

Principali marcatori genetici

• HLA-DQ2 e HLA-DQ8;
• geni coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria, tra cui SH2B3, IL2/IL21, RGS1, IL12A, IL18R1, CCR3, LPP e TAGAP.
  

La presenza di tali varianti identifica uno stato di suscettibilità. Al contrario, la loro assenza rende la diagnosi di celiachia altamente improbabile e riveste un elevato valore predittivo negativo.