Semaglutide per dimagrire: i dati sull'obesità valgono anche per chi è normopeso?

Negli ultimi anni semaglutide e gli altri farmaci della famiglia GLP-1 sono usciti dalle riviste specialistiche per entrare nella conversazione quotidiana sul peso.

Sul loro ruolo nel trattamento dell’obesità i dati sono solidi: per molte persone hanno rappresentato una svolta terapeutica reale, e negarlo sarebbe poco serio.

La riflessione che segue non riguarda quella pagina, ampiamente documentata.

Riguarda una frase che ormai si sente ripetere ovunque e che suona rassicurante: chi dimagrisce con semaglutide perde soprattutto grasso, mentre il muscolo resta sostanzialmente al suo posto. Un’affermazione così netta merita di essere verificata. Da dove arriva? E, soprattutto, per chi vale davvero?

Gran parte delle risposte che circolano nasce da studi condotti su persone con obesità.
Uno dei lavori più citati sulla “qualità” del peso perso è il sottostudio DXA dello STEP 1.
I partecipanti partivano da un BMI medio di 34,8 kg/m², un peso di circa 98 kg e una massa grassa superiore al 40% del peso corporeo.
Dopo 68 settimane di trattamento il peso si era ridotto del 15%, la massa grassa del 19,3% e la massa magra del 9,7%.

In quel gruppo, quindi, il grasso è calato più della massa magra: la composizione del dimagrimento è stata favorevole. Il punto delicato è un altro, ed è contenuto in tre parole: “in quella popolazione”.
Quel risultato descrive persone che partivano da un accumulo di tessuto adiposo molto importante. Si può estendere senza verifica a chi parte da un peso normale?

La fisiologia suggerisce di non dare la risposta per scontata.

Una persona con obesità e una persona già magra non sono due versioni dello stesso organismo poste in punti diversi della scala del BMI: dispongono di riserve energetiche differenti, e la dimensione di quelle riserve condiziona il modo in cui l’organismo reagisce a un deficit calorico.

Già negli anni Duemila Gilbert Forbes aveva descritto questa relazione: a parità di restrizione energetica, quanto più ridotte sono le riserve adipose di partenza, tanto maggiore tende a essere la quota di massa magra nel peso perso. Kevin Hall ha poi ripreso e modellizzato il concetto.

Attenzione, però, a non compiere un salto che questi dati non autorizzano.

Nessuno di questi lavori dimostra che una persona normopeso in terapia con semaglutide perderà più muscolo che grasso, né indica un effetto catabolico specifico del farmaco sul muscolo. Dicono qualcosa di più semplice e, in fondo, più importante: la composizione del dimagrimento non dipende solo dal farmaco, ma anche dal punto di partenza. Finché non abbiamo studi dedicati, applicare al normopeso i risultati ottenuti nell’obesità resta un’estrapolazione.

Un secondo nodo è di metodo. Quando si legge che i partecipanti hanno perso “massa magra”, non si sta necessariamente parlando di muscolo.

La DXA stima un compartimento di tessuto magro che comprende acqua, organi e altri tessuti oltre al muscolo: una sua riduzione non equivale a una perdita di pari entità di muscolo scheletrico.

Ricercatori come Carla Prado, Stuart Phillips e Steven Heymsfield lo ripetono da tempo: per capire che cosa accade davvero al muscolo durante un dimagrimento importante servono misure specifiche di quantità muscolare, forza e funzione, non la sola misura della massa magra.

Su questo versante esistono dati tranquillizzanti. Diverse meta-analisi indicano che durante una terapia con agonisti GLP-1 la quota prevalente del peso perso è tessuto adiposo, mentre la frazione attribuibile alla massa magra si colloca, a seconda degli studi e dei farmaci, grosso modo tra un quarto e poco più di un terzo del totale. Dalle evidenze disponibili non emerge una particolare “tossicità” di semaglutide nei confronti del muscolo.

Lo studio prospettico SEMALEAN, privo di un gruppo di controllo, aggiunge un tassello interessante: nelle persone con obesità trattate si è osservata una riduzione iniziale della massa magra, che si è poi stabilizzata, mentre a dodici mesi la forza di presa risultava migliorata. Un promemoria che quantità di tessuto e funzione non sono la stessa cosa.

Resta però una zona d’ombra. Lo studio SEMALEAN ha arruolato persone con un BMI medio iniziale di 46,3; il sottostudio STEP 1 partiva da 34,8. Quasi tutti i trial che usiamo per discutere la composizione corporea riguardano obesità, sovrappeso o diabete, ed è giusto che sia così: sono le condizioni per cui questi farmaci sono stati sviluppati e approvati. Il problema comincia quando quei risultati vengono usati per descrivere un’aspettativa diversa.

Negli ultimi anni è avvenuto uno slittamento silenzioso.
La domanda di partenza, “ho obesità e voglio ridurre il rischio di malattia”, si è affiancata a un’altra, molto diversa: “sono normopeso, ma vorrei eliminare gli ultimi chili”.

Non è la stessa richiesta clinica, e il rapporto tra benefici e rischi non è lo stesso. Per una persona con obesità, una perdita del 15% del peso può tradursi in un miglioramento del diabete, della pressione, della respirazione notturna, della mobilità e, in molti casi, del profilo di rischio cardiovascolare. Per una persona sana che vuole passare da 62 a 57 chili per un obiettivo prevalentemente estetico, il beneficio atteso è di un altro ordine di grandezza, e dovrebbe esserlo anche la tolleranza all’incertezza.

Sul piano regolatorio la cornice è chiara: in Europa semaglutide per il controllo del peso è indicata negli adulti con BMI almeno pari a 30 kg/m², oppure con BMI tra 27 e meno di 30 kg/m² in presenza di almeno una comorbidità correlata al peso. L’uso come strumento di dimagrimento estetico in persone normopeso non rientra nelle indicazioni approvate.
Non significa che in quella fascia il farmaco sia necessariamente pericoloso: significa che non è la popolazione su cui disponiamo delle evidenze migliori, ed è una distinzione che nella comunicazione corrente tende a perdersi.

Anche dentro la letteratura specialistica il quadro è meno netto di quanto suggeriscano gli slogan. Una revisione sistematica recente sulla composizione corporea in terapia GLP-1, condotta con criteri metodologici molto restrittivi, ha concluso che emerge una tendenza alla perdita prevalente di grasso, ma che la certezza delle evidenze sulla perdita preferenziale di tessuto adiposo e sulla preservazione del muscolo resta bassa o molto bassa.

Altre meta-analisi dello stesso periodo arrivano a conclusioni più rassicuranti. Non è una contraddizione da sanare: è il normale lavorio della scienza, in cui studi diversi pongono domande diverse. Il passo meno scientifico è trasformare questa complessità in formule facili come “si perde solo grasso”, “non si perde muscolo”, “è sicuro perché lo usano milioni di persone”, che vanno molto più in là dei dati che le sostengono.

Al termine di questa ricostruzione, il dubbio iniziale cambia forma. Oggi non ci sono elementi per affermare che semaglutide provochi una perdita muscolare sproporzionata: nelle popolazioni con obesità la maggior parte delle evidenze mostra una perdita di grasso prevalente.

Ma non abbiamo evidenze cliniche dedicate che consentano di trasferire con la stessa sicurezza quei risultati a una persona sana, normopeso, con adiposità relativamente bassa, che vuole perdere pochi chili.

Sono due scenari diversi: una persona che parte da BMI 35 e perde 15 kg, e una che parte da BMI 22 e ne vuole perdere cinque.

La composizione di quei chili sarà la stessa? Forse sì, forse no. La risposta onesta è che non abbiamo ancora studi disegnati per dirlo con la sicurezza con cui se ne parla.

Non si tratta di diffidenza verso una classe di farmaci tra le innovazioni terapeutiche più importanti degli ultimi anni. Si tratta di prudenza nel momento in cui una terapia efficace si sposta dal trattamento della malattia verso un uso estetico su corpi sani: prima di normalizzare il farmaco per “gli ultimi cinque chili”, la domanda da porsi è se questa specifica popolazione sia stata studiata per quell’obiettivo. Al momento non abbiamo studi clinici progettati per rispondere a questa domanda nelle persone normopeso sane che usano semaglutide per finalità estetiche.

Questa questione tocca il cuore della medicina di precisione.

Una media di popolazione descrive bene il gruppo, ma non esaurisce il singolo: la composizione del dimagrimento, la risposta alla terapia e i rischi associati dipendono dal punto di partenza di ognuno: riserve adipose e muscolari, assetto genetico e metabolico, età, stile di vita.

Leggere la persona e non la media non significa avere una risposta pronta per ogni domanda; significa riconoscere quando una risposta non c’è ancora e trattare l’assenza di dati come un’informazione, non come un dettaglio da sorvolare. In questo senso, il caso semaglutide e normopeso è anche un caso di metodo: quanto siamo disposti a verificare prima di trasferire un’evidenza da una popolazione a un’altra?

I dati e le informazioni cliniche contenuti in questo articolo si basano sulla letteratura scientifica peer-reviewed.
Le fonti principali sono:

• • Wilding JP, et al. Impact of Semaglutide on Body Composition in Adults With Overweight or Obesity: Exploratory Analysis of the STEP 1 Study. Journal of the Endocrine Society, 2021.
  • Forbes GB. Body fat content influences the body composition response to nutrition and exercise. Annals of the New York Academy of Sciences, 2000.
  • Hall KD. Body fat and fat-free mass inter-relationships: Forbes’s theory revisited. British Journal of Nutrition, 2007.
  • Prado CM, Phillips SM, Gonzalez MC, Heymsfield SB. Muscle matters: the effects of medically induced weight loss on skeletal muscle. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2024.
  • Karakasis P, et al. Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and co-agonists on body composition: Systematic review and network meta-analysis. Metabolism, 2025.
  • Alissou M, et al. Impact of Semaglutide on fat mass, lean mass and muscle function in patients with obesity: The SEMALEAN study. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2026.
  • Eisa N, Barood O. Lean Mass Changes With Incretin Therapy Versus Lifestyle Intervention: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2026.
  • Menezes MLL, et al. Body Composition Remodelling During GLP-1-Based Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis Using a Hierarchical Physiological Framework. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2026.